科学发现一览：被称为迈兹海默氏病元凶的淀粉样蛋白竟有可能是大脑的抗菌斗士

如果某天你突然辨认出有，那个你以为直至要致你于居然的人其实是在必要措施你，你会怎么打算？就像《哈利波特》第一集库姆内普教授在魁地奇比赛中的为哈利波特念咒语的情景一样。那时候毫无疑点，乌拉弗海默氏患病行业极意味著上演这戏码。1906年，德国牙医Alois Alzheimer在一个因痴呆癫痫丧生的男士神经系统中的辨认出有了异样，她的神经系统一组织中的布满淡褐色并纠结在一起。[1]从此，这个疾患病就以这个生器皿学家的名字重新命名了，它就是鼎鼎大名的乌拉弗海默氏患病。直到1960年代，荷兰生器皿学家Martin Roth才辨认出有痴呆往往与淡褐色和神经纠结往往有关。1984年，生器皿学家在乌拉弗海默患病癫痫状神经系统中的辨认出有了β淀粉样蛋白质，随后，学界在β淀粉样蛋白质和乌拉弗海默患病二者之间建立了连系。1988年，在荷兰求学的Claude Wischik从乌拉弗海默癫痫癫痫状神经系统的淡褐色中的分离出有Tau蛋白质，首次假定Tau蛋白质可能是造成了痴呆的状况。[2]右方：正常神经系统，中的：轻度理解障碍癫痫状神经系统，右：乌拉弗海默癫痫癫痫状神经系统然而，近30年来，主流学界直至无视忽视，「群聚在神经系统结构上的β淀粉样蛋白质是造成了乌拉弗海默癫痫的元凶」。他们的得出有结论主要来自于请注意三个情形[3]：①β淀粉样蛋白质代谢相关DNA突变引起β淀粉样蛋白质过度激发，造成了后裔功能性乌拉弗海默癫痫的时有发生；②β淀粉样蛋白质DNA位于21号染色体，21三体综合征因为多出有一个β淀粉样蛋白质DNA拷贝，再一造成了乌拉弗海默癫痫样患病理彻底改变和理解损害；③β淀粉样蛋白质DNA上一个启动子的突变，可明显减少β淀粉样蛋白质产量，并乌拉弗海默癫痫时有发生风险下降相关。以上种种，让「β淀粉样蛋白质理论模型」成为这个点关注对象。基于这一论点，而出有名制药巨头投入了数十亿美元，企左图研制出有治疗乌拉弗海默癫痫的抗生素。然而，据Adis R&D统计（如下左图表），仅在1998到2015年二者之间，而出有名药企共推出有了123种治疗乌拉弗海默癫痫的抗生素[4]，差不多三种抗生素加一种联合治疗方案先后获得FDA的该公司批准。然而，无一例外，这123种抗生素未一种尽可能救活乌拉弗海默癫痫，甚至连抑止疾患病进程都做仅仅。1998年-2014年乌拉弗海默癫痫抗生素研制分布左图尽管高盛对此，他们对「β淀粉样蛋白质理论模型」非常有信心。但是研究者不太可能有一批人对这种「毒蛋白质堆积理论模型」起了为难。算是对于β淀粉样蛋白质真的是腊啥的，生器皿学家还知之甚少。康奈尔大学麻省总医院的Rudolph E. Tanzi耶鲁大学和Robert D. Moir耶鲁大学就是其中的两位生器皿学家。虽然主流的学界忽视β淀粉样蛋白质是「代谢垃圾」，在神经系统中的未任何存在的价值；但是Moir和Tanzi耶鲁大学也看到，β淀粉样蛋白质左右从4亿年前开始就已存在于药剂内，并且60%的两栖类身上都有它的痕迹，包括鱼类，爬行类和动器皿。而且，它还无关对环境胁迫的响应，以及MS上皮细胞的启动时。他们隐隐感觉，β淀粉样蛋白质与譬如说免疫系统中的的关键因素抗染患病蛋白质“抗菌肽”（肌肉的第一道也是最古老的一道防线）类似之处。右方：Rudy Tanzi耶鲁大学 右：Robert Moir耶鲁大学于是他们在这个路径上倾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi耶鲁大学疯狂地辨认出有β淀粉样蛋白质可以抑制8种临床常见患病原菌的发育，而且它的吲哚效果与药剂抗菌肽LL-37极为，甚至在一些患病原菌上效果还远远好于LL-37。Moir对此，β淀粉样蛋白质的这个灭菌效果与青霉素极为。[5]这个时候Moir和Tanzi耶鲁大学明白有个大大疑点：难道十恶不赦的「凶手」大量群聚都只是为了必要措施我们？接下来，他们又开启了长达5年的研究者。终于在2016年进一步假定，β淀粉样蛋白质不太可能是一种抗菌肽，它可以有效尽量减少杆菌、活体和人类神经元一组织染患病寄生虫和大肠杆菌。这项工作还辨认出有，当他们从活体的神经系统中的取出有淡褐色，仔细观察一看，这些淡褐色的中的央都有一个微生器皿。这让奇点糕打算起来「珍珠」的产生反复。去年，他们的这项最重要研究者成果刊登在都曾期刊《科学转化药理学》上。[6]β淀粉样蛋白质与LL-37吲哚对比无论如何，在历史上很长很久内，生器皿学家都忽视由于神经组织等结构的存在，神经系统是冷冻的。Tanzi耶鲁大学在遵从Forbes采访时对此，「我们那时候并不知道神经系统不是冷冻的，那里有大肠杆菌、患狂犬病和寄生虫，还有极大的寄生虫，例如生器皿学家甚至在神经系统中的辨认出有了杆菌。因为随着年岁的下降，我们的神经组织开始崩坏，微生器皿开始发动战争。」当微生器皿发动战争后，β淀粉样蛋白质马上被启动时了。它立刻奋起突袭，努力阻拦「俄军」靠近神经系统细胞。β淀粉样蛋白质先将发动战争者粘成一个球，再产生纤维一组成一个门户网站。纤维门户网站产生一个淡褐色埋葬了这些微生器皿，这样一来它们不能靠近并染患病有机体。活体神经系统切片中的β淀粉样蛋白质对大肠杆菌染患病的反应左视频来源于Mior耶鲁大学在Moir和Tanzi耶鲁大学毫无疑点，群聚的β淀粉样蛋白质淡褐色虽然再一造成了了上皮细胞，和神经细胞的丧生，不过它们真的是打算尽办法之举，也是没办法的办法。因为几十年来，那些能降低神经系统β淀粉样蛋白质含量的抗生素都没能缓解乌拉弗海默氏患病。另外，他们在2016年的研究者中的辨认出有，活体神经系统在染患病乙型肝炎的48时长后，会产生β淀粉样蛋白质淡褐色，最重要的是这类活体比那些未产生β淀粉样蛋白质淡褐色的活体活的极短。在这些研究者的基础上，Moir和Tanzi耶鲁大学敢于的提出有了他们对乌拉弗海默氏患病领和β淀粉样蛋白质的理解。他们忽视，由患狂犬病、大肠杆菌和寄生虫诱导激发的β淀粉样蛋白质是神经系统染患病后的免疫应激反应，β淀粉样蛋白质在神经系统的细胞一组织中的是一个「破坏者」，而非「杀戮者」。它将发动战争神经系统的患狂犬病、大肠杆菌和寄生虫包裹，并将致癌的患致病群聚成块儿，尽量减少它们染患病损害神经系统。[7]根据Moir和Tanzi耶鲁大学的这个论点，研究者医务人员能够搞清楚究竟是哪些患病原器皿的发动战争，造成了神经系统激发了β淀粉样蛋白质这种抗菌肽。如果我们能找到这种患病原器皿，然后针对功能性的杀灭这种患病原器皿，就意味著救活乌拉弗海默氏患病。这完全给乌拉弗海默氏患病的研究者关上了一个全新的路径。现今，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个行政部门打算积极支持Moir和Tanzi耶鲁大学团队的研究者工作。在这两个行政部门的大力支持下，Moir和Tanzi耶鲁大学打算着手一项野心勃勃的「脑干微生器皿一组计划」。这项研究者计划将意味著为大家解开β淀粉样蛋白质之谜。原始出有处：[1]H.-J. M llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248： 111.[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA[5]Soscia， S. J.， Kirby， J. E.， Washicosky， K. J.， Tucker， S. M.， Ingelsson， M.， Hyman， B.& Moir， R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one， 5(3)， e9505.[6]Kumar， D. K. V.， Choi， S. H.， Washicosky， K. J.， Eimer， W. A.， Tucker， S.， Ghofrani， J.，& Moir， R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine， 8(340)， 340ra72-340ra72.[7]Jefferson， R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome： Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's？